病例讲者 刘成教授 武汉大学人民医院，副主任医师，医学博士 中国抗癌协会腹膜癌专业委员会会员 中国中药协会女性生殖健康药物研究专业委员会青年委员 湖北省抗癌协会妇科肿瘤专业青年分会常务委员 中国微循环与盆底重建专业委员会青年委员 中国抗衰老促进会女性生殖整形及修复分会委员 湖北省微循环学会盆底疾病妇科专业委员会委员 湖北省科普作家协会会员 武汉大学人民医院青年科协副会长 主持国家自然科学基金委员会青年科学基金项目1项，参与面上项目3项，2018年湖北省科学技术进步一等奖（列第3位）。在国内外核心刊物上发表论文10余篇（其中SCI5篇，中华系列期刊3篇），参编专著2部
患者病程简述
基本情况
女性，49岁，卵巢癌四线复发化疗停药后维持治疗6个月，随访复查。
检查结果
2022.09.15，肿瘤标记物：CA125 10.2 U/ml，CA199 4.0 U/ml。血常规：WBC 3.97×109/L，NEU 1.83×109/L，HB 112g/L，PLT 195×109/L。门诊诊断为恶性肿瘤化疗后靶向维持治疗、复发性卵巢癌（铂敏感型）、卵巢高级别浆液性癌IIIC期（二次肿瘤细胞减灭术后，四线复发化疗达完全缓解）。
初始治疗
2015.05.25行初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery, PDS），术前检查：CA125 1244.6 U/mL，HE4 642.9 pmol/L，PDS术中见：左侧附件区及陶氏腔见巨大不规则囊实性肿块，范围约9.4cm×9.9cm×10.8cm）；盆腹腔可见大量腹水，盆腔腹膜增厚，膀胱前方、大网膜多发异常信号，考虑转移及种植灶可能。行全子宫-双侧附件切除+大网膜切除+阑尾切除术+右半结肠切除+肠吻合+盆腔腹膜病灶切除。术后补充静脉化疗6疗程次（TC方案：紫杉醇+卡铂）。
术后诊断
卵巢高级别浆液性癌IIIC期、大网膜转移、升结肠转移、阑尾转移、盆腹腔腹膜转移、子宫肌壁及输卵管转移、子宫平滑肌瘤、慢性宫颈炎。
术后补充治疗
静脉化疗6疗程次（TC方案：紫杉醇+卡铂），肿瘤标记物顺利下降至正常，胸及全腹部CT平扫+增强、盆腔MRI平扫+增强未提示残留或新发病灶，疗效达完全缓解（completely remission, CR）。
基因检测
BRCA检测阴性（因个人原因未接受PARPi一线维持治疗）。
复发治疗
一线复发：治疗决策及依据：临床诊断：复发性卵巢癌（铂敏感型），脾、胰转移，卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期初始治疗后（PFS 18个月）。诊断依据：不明原因肠梗阻症状， PET-CT新发病灶）。参照NCCN指南手术指征：无铂间期＞6个月，无腹水，孤立复发病灶，MDT会诊评估可彻底切除，ECOG评分为1分。
一线复发治疗：2017.04.25行复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术（R0）（手术切除范围：胰体尾部切除+脾切除+胰腺探查+肠粘连松解），二次肿瘤细胞减灭术后，补充静脉化疗6疗程次（TC方案：紫杉醇+卡铂）。2017.10完成化疗，疗效达CR。依然未接受PARPi维持治疗。
二线复发：2019.3.31监测发现CA125持续升高至32.7U/mL，MRI未提示新发肿瘤病灶。诊断生化复发，二线复发（PFS 17个月）。
二线复发治疗：2019.04.01开始奥拉帕利维持治疗。2019.5.1复查CA125下降至10.0 U/mL。影像学检查，未发现肿瘤病灶。
三线复发：2020.06.18 三线复发（PFS 13个月），PET-CT提示新发肿瘤转移灶，临床确诊卵巢癌复发（铂敏感型）。
三线复发治疗：2020.06.18至2020.10.22给予TC方案（白蛋白紫杉醇+卡铂）静脉化疗6次。疗效达CR。患者自行停用奥拉帕利（累计服药14个月，2019.04.01至2020.06.18），中止靶向治疗。
四线复发：2021.12.7诊断为卵巢癌四线复发（PFS 13个月），生化复发，铂敏感型。
四线复发治疗：2021.12-15开始四线TC方案（白蛋白紫杉醇+卡铂）静脉化疗，2022.01.05第2次化疗前CA125下降至正常，影像学复查未见肿瘤病灶。2022.02.16完成第3次静脉化疗后停药，疗效达CR。
治疗决策：参照NCCN指南，g-BRCA、s-BRCA均阴性，一线维持治疗推荐尼拉帕利，但患者因个人原因拒绝接受PARPi一线维持治疗。诊断三线复发时，为生化复发（PSR），无临床症状，为了延长无铂间期（PFI）的考虑尝试PARPi靶向治疗。患者依从性差，因个人意愿要求使用奥拉帕利，虽与NCCN指南推荐的适应证不符，但有临床研究证据支持。OPNION研究结论：针对非g-BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌（PSR-OC）补充研究证实奥拉帕利维持治疗有效。L-MOCA研究结论：无论BRCA突变与否，PSR-OC患者均可从奥拉帕利维持治疗中获益，尤其亚洲人群疗效更好。OReO/ENGOT Ov-38研究结果，无论BRCA状态如何，对铂类化疗有反应后重新使用维持PARPi，经多线治疗的卵巢癌患者均可获得无进展生存期（PFS）的显著改善。考虑到耐药风险，PARPi中pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利具有独特药理优势，是目前已知唯一的非P糖蛋白底物的PARP抑制剂，具有潜在抗耐药性，对于奥拉帕利耐药肿瘤仍有抑制作用，因此考虑使用pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利后线维持治疗。
四线复发治疗及临床转归：2022.03.15开始口服帕米帕利进行后线维持治疗（PARPi after PARPi：2019.04.01至2020.06.16期间口服奥拉帕利14个月）。随访至今，监测CA125正常（2022.02.15 4.30 U/mL，2022.03.29 3.70 U/mL，2022.04.28 3.40 U/mL，2022.09.15外院门诊10.20 U/mL），血常规及肝肾功能均正常，影像学检查阴性。
独特之处
本病例讲述了一位现龄49岁铂敏感复发性卵巢癌患者不屈不挠的抗争经历。初始诊断为卵巢高级别浆液性癌IIIC期，BRCA野生型，历经4次复发，接受了两次肿瘤细胞减灭手术，三线化疗（含铂方案化疗15次），两线靶向维持治疗。总体生存时间达7年3个月，合理的治疗决策是成功的关键。在接受PARPi一线维持治疗后肿瘤复发，对是否再次接受PARPi治疗产生过疑虑，鉴于患者每次复发均为铂敏感复发型，考虑可能是得益于初次PARPi维持治疗延长了无铂间期（约32个月），在后线复发的治疗中再次使用含铂方案化疗达到临床缓解，为平衡耐药风险及获益，最终选择改用帕米帕利后线维持治疗，疗效佳。帕米帕利具有潜在的抗耐药性，可用于奥拉帕利耐药肿瘤，且帕米帕利既往研究已证实，帕米帕利后线维持治疗的疗效。帕米帕利推进PARPi after PARPi后线维持治疗模式，为多线复发患者维系生的期望。
专家点评
洪莉教授
湖北省人民医院妇产科主任，主任医师（专业技术二级岗）、三级教授、博导、享受省政府专项津贴专家、第二届湖北省医学领军人才
社会任职：
湖北省医学会妇产科分会常务委员
湖北省微循环学会盆底疾病妇科专业委员主任委员
湖北省医学会妇科肿瘤分会、湖北省抗癌协会妇科肿瘤分会、湖北省生物医学工程学会盆底重建分会、ESCO妇科肿瘤分会、中国整形美容协会科技创新与器官整复分会盆底康复与重建手术专业委员会副主任委员
湖北省肿瘤医学质控专家组成员；中国计划生育和妇产科、BJOG中文版杂志编委
主持项目及发表文章：
主持国家自然科学基金面上项目4项，国家重点研发计划项目子课题2项；以第一/通讯作者在国内外专业期刊发表论文262篇（其中SCI源78篇）；主编、副主编专业著作5部，参编专著7部；获国家技术发明专利1项
获奖情况：
湖北省科技进步一等奖（2018年，第一完成人）；“湖北五一劳动奖章”（2022年）；湖北省科技进步一等奖（2009年，第二完成人）；湖北省科协“科技创新源泉工程”创新创业人才奖（ 2012年）
擅长领域/长期从事：
妇科肿瘤、盆底功能障碍性疾病的临床和基础研究
本病例为卵巢高级别浆液性癌IIIC期，BRCA野生型的患者，历经4次复发，2次手术，多线治疗，二线生化复发后开启奥拉帕利靶向治疗，四线复发后使用帕米帕利进行后线维持治疗（PARPi after PARPi），取得了满意的效果，为帕米帕利维持治疗及重新使用PARPi在高复发风险的BRCA野生型铂敏感晚期卵巢癌患者中的治疗提供了宝贵经验。
卵巢癌维持治疗旨在推迟复发，改善生存预后1。这两个关键点其实都是在进行维持治疗之后无铂间期延长所带来的好处，所以一线维持治疗对于无铂间期延长的重要性是显而易见的。虽然含铂化疗被公认为卵巢癌的有效化疗，但随着疾病的发展，复发性卵巢癌患者对含铂化疗会逐渐耐药，无铂间期会越来越短2。近年来PARP抑制剂作为新兴靶向药物扶摇直上，为延长无铂间期带来了更多的曙光，成为了维持治疗的一线用药。PARPi可明显改善复发卵巢癌患者的疗效，延长无铂间期，除了在BRCA基因突变的铂敏感复发患者中明显改善PFS外，多项研究显示 PARPi在BRCA野生型患者中亦有很好的疗效3。
L-MOCA 研究显示奥拉帕利维持治疗对于铂敏感复发卵巢癌全人群的PFS达16.1个月。其中，对BRCA野生型患者PFS也达到了11个月4。NORA研究纳入了中国铂敏感复发患者，结果显示尼拉帕利维持治疗可降低其60%的疾病进展或死亡风险，HR=0.40，mPFS为11.1个月5。NOVA研究显示无论患者gBRCA突变与否，尼拉帕利均显著延长患者PFS，延长无铂间期。对于gBRCA野生型患者，尼拉帕利维持治疗可降低 55% 的疾病进展或死亡风险，HR=0.45，mPFS达9.3个月，无铂间期达12.7个月，且有许多长期应答者6。所以总体来说推荐BRCA野生型患者使用PARPi维持治疗。
目前对于既往使用过 PARP i的患者，在疾病进展后是否可以继续使用PARPi仍是临床热点问题。小样本的回顾性分析显示，前线使用过PARPi不一定会对后续使用PARPi耐药，特别是前线PARPi维持治疗有效，复发后对铂类化疗有反应的患者7。但为了尽量避免耐药风险，提高治疗的获益，帕米帕利的独特药理学提示该药物可以作为再次使用PARPi的优选。奥拉帕利、尼拉帕利和紫杉醇等都是常见的P-糖蛋白底物，有耐药风险。帕米帕利是目前已知唯一的非P糖蛋白底物的PARP抑制剂，具有潜在抗耐药性8,9。帕米帕利的BGB-290-102研究显示，帕米帕利3L治疗铂敏感复发性卵巢癌患者，ORR达到64.6%，DoR长达14.5个月，越早使用PARPi获益更显著，且不良反应较轻，耐受性可10。权威指南也推荐帕米帕利用于铂敏感复发卵巢癌患者后线维持治疗，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会《卵巢癌诊断与治疗指南》及时更新了对后线复发铂敏感卵巢癌患者的治疗，除了铂耐药以外，新增了帕米帕利作为铂敏感复发两线以上的化疗11。结合本病例综合来看，帕米帕利可作为铂敏感复发型卵巢癌患者的维持治疗PARPi的优先选择,给BRCA野生型患者带来了新的希望。
参考文献：
1.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中国实用妇科与产科杂志,2022,38(1):56-65.
2. Jing Ni, et al. J Ovarian Res . 2019 Nov 28;12(1):117.
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